近日，雅培今天發(fā)布了兩項評估修美樂 (阿達木單抗)在長病程中至重度類風濕關節(jié)炎(RA)患者中長達10年的開放標簽研究的數(shù)據(jù)。這兩項10年修美樂研究，DE019以及DE020，是目前RA領域時間最長的開放標簽試驗。在歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)2012年德國柏林年會上發(fā)表的數(shù)據(jù)包括了在長病程RA患者中的臨床應答、影像學抑制以及身體機能方面的信息。

　　這兩項研究都評估了患者疾病癥狀體征的改善，例如疼痛、腫脹和僵硬，以及身體機能和達成臨床緩解的情況。在長達10年的修美樂治療隨訪中，患者在疾病活動度上的改善一直得以維持。 在DE019和DE020研究中，持續(xù)使用修美樂長達10年的患者超過半數(shù)達到了DAS28(CRP)評分小于2.6分的狀態(tài)，即實現(xiàn)了臨床緩解(在兩個研究中的比例分別為59.7%和57.2%)。這種以DAS28<2.6作為臨床緩解的判斷標準是EULAR和美國風濕病學會(ACR)一致認可的。

　　DE019 研究還評估了修美樂抑制影像學進展的效果。比較完成10年治療的患者的基線X線影像和第10年X線影像，改良Sharp總評分(mTSS，一種用來評估影像學破壞的指標)的平均改變值僅為2.8分。在該研究中，初始第一年接受修美樂+甲氨蝶呤(MTX)聯(lián)合治療的患者在第10年時的影像學進展少于初始接受安慰劑+MTX治療的患者。這一差異主要是由于第一年隨機對照試驗時產生的mTSS改變。

　　“管理RA不僅僅是治療癥狀和體征，也需要抑制關節(jié)破壞，以及改善身體機能，”來自加拿大多倫多大學的醫(yī)學教授Edward Keystone博士說道。“風濕病專科醫(yī)師在RA這種不可逆疾病的治療方面已經有大量的詢證依據(jù)，這些長期研究的結果更進一步擴充了他們參考文庫。”

　　雅培為修美樂建立了一個龐大的全球臨床試驗數(shù)據(jù)庫，其中收錄了超過14000名RA患者，總藥物暴露時間達23000患者年以上。

　　“很多RA患者未能在疾病進程的早期得到診斷，因而也未能獲得及時的治療。這樣一來疾病就會造成一些長期的、有時甚至是不可逆的負面影響。”雅培免疫臨床研發(fā)部門副總裁John Medich博士說道。“這些長期的臨床應答和影像學抑制的證據(jù)為修美樂治療長病程RA提供了更多的證據(jù)，同時也進一步體現(xiàn)了雅培為改善患者標準治療方面的不斷努力。”

　　臨床療效的評判指標為疾病活動度指數(shù)28(即DAS28)，這一復合標準包括了壓痛關節(jié)計數(shù)、腫脹關節(jié)計數(shù)以及血細胞沉降速率(血沉)或C反應蛋白(CRP)，而后兩者分別都是炎癥的評估指標。

　　關于DE019研究

　　DE019研究是一個III期臨床隨機對照試驗，入組了對MTX治療應答欠佳的長病程RA患者，隨機分入1年期的修美樂40mg隔周一次(ADA-40)組、修美樂20mg每周一次(ADA-20)組或安慰劑(PBO)組。所有患者均同時接受MTX治療。為期52周的對照研究結果證明了修美樂+MTX相比安慰劑+MTX的臨床和影像學優(yōu)越性。在初始接受隨機治療的619名患者中，總共有202名患者(32.6%)繼續(xù)完成了接下來10年的開放標簽的修美樂+MTX治療。本報告對同時具有基線和10年影像學資料的患者數(shù)據(jù)進行了事后分析。

　　DAS28和健康調查問卷殘疾指數(shù)(即HAQ-DI，一種反映患者身體機能的指標)被分別用來評估修美樂的臨床和功能性預后。影像學破壞的評估則通過比較基線、第1年、第8年和第10年的改良Sharp總評分(mTSS)，即通過分析X線影像來反映了骨骼和軟骨的破壞(分別對應關節(jié)侵蝕評分以及關節(jié)間隙狹窄評分)。

　　在經過10年的研究治療后，患者的平均DAS28(CRP)評分為2.6分，平均HAQ-DI評分為0.7分，而mTSS的平均改變值為2.8分。在堅持使用修美樂治療10年的患者中，超過半數(shù)患者的DAS28(CRP)評分小于2.6分(59.6%)。在DE019研究修美樂用藥10年的隨訪中并未出現(xiàn)新的安全性信號。

　　關于DE020研究

　　DE020研究是一個長期開放標簽的隨訪試驗，入組的是此前參與修美樂早期臨床開發(fā)項目中四項研究的患者(包括ARMADA研究和STAR研究以及另外兩個規(guī)模更小的研究)。所有患者均是對MTX和/或其他改變病情的抗風濕藥物(DMARD)應答欠佳的活動性RA患者。在入組DE020研究后，根據(jù)研究者的判斷，患者可加入輔助性的DMARD治療。總共有846名患者被納入本項隨訪研究。

　　臨床和功能性療效的評估指標為第10年時達成ACR評判標準20/50/70反應率的患者百分比、DAS28<3.2(反映低疾病活動度的指標)、DAS28<2.6以及HAQ-DI<0.5。ACR反應率評判標準衡量的是患者在壓痛關節(jié)、腫脹關節(jié)以及患者和醫(yī)師總體評估、疼痛、殘疾以及炎癥指標方面的改善情況。

　　總共有286名患者(33.8%)完成了為期10年的修美樂治療。超過半數(shù)患者(57.2%)在第10年時達成了DAS28(CRP)<2.6分。在第10年時同時達到DAS28(CRP)≤3.2以及HAQ-DI <0.5的患者超過三分之一(37.3%)。患者人群的基線平均DAS28評分為5.7分，說明疾病活動度非常高。

　　而在第10年時，平均DAS28評分為2.6分。基線時患者人群的平均HAQ-DI評分為1.4(±0.6)，而在第10年時，平均HAQ-DI評分則為0.8(±0.7)。此外，在第10年時還觀察到如下的一些數(shù)據(jù)：

　　78.6%的患者實現(xiàn)了ACR評判標準至少改善20%(ACR20)

　　55.5%的患者實現(xiàn)了ACR評判標準至少改善50%(ACR50)

　　32.8%的患者實現(xiàn)了ACR評判標準至少改善70%(ACR70)

　　71.2%的患者實現(xiàn)了疾病活動度評分28[DAS28(CRP)] ≤3.2

　　42.4%的患者實現(xiàn)了健康調查問卷殘疾指數(shù)(HAQ-DI)<0.5

　　修美樂治療10年的隨訪中并未出現(xiàn)新的安全性信號，并且不良事件(AE)的發(fā)生率與已知的修美樂安全性特性保持一致。

　　關于修美樂 (阿達木單抗)

　　修美樂(阿達木單抗)是可以單用、與甲氨蝶呤聯(lián)用、或與某些其他藥物聯(lián)用來減輕成年中至重度類風濕關節(jié)炎患者的癥狀和體征的處方藥。它能夠防止骨骼和關節(jié)的進行性破壞，也有助于恢復日常生活能力。

　　修美樂是一種TNF拮抗劑類藥物，它對免疫系統(tǒng)有一定的影響，并會降低機體抵御感染的能力。使用修美樂治療的患者曾發(fā)生嚴重感染，其中包括結核菌感染(TB)以及其他由傳播至機體各個部位的病毒、真菌或細菌引起的感染。某些患者因為此類感染而死亡。患者在開始使用修美樂之前應該先接受TB篩查，并且在接受治療的過程中密切監(jiān)控TB的癥狀和體征。 存在TB風險的患者應該先接受抗TB的藥物治療。

　　除非獲得醫(yī)師同意，患者在存在活動性感染的情況下不可啟用修美樂進行治療。一旦患者出現(xiàn)嚴重感染應立即停止修美樂治療。

　　若患者生活在或曾造訪過某些真菌感染高發(fā)的地區(qū)，若其曾感染TB、乙型肝炎病毒或具有感染傾向，抑或存在諸如發(fā)燒、乏力、咳嗽或疼痛等癥狀，應將上述信息明確告知接診醫(yī)師。

　　對于正在接受包括修美樂在內的TNF拮抗劑治療的患者，其罹患淋巴瘤或其他腫瘤的風險可能會增加。某些患者曾出現(xiàn)名為肝脾T細胞淋巴瘤的罕見腫瘤，此類腫瘤往往會造成死亡。若使用包括修美樂在內的TNF拮抗劑進行治療，罹患兩種皮膚癌(基底細胞和鱗狀細胞)的風險也有可能增加。這類腫瘤若能及時治療往往不是致命性的。

　　修美樂其他可能的嚴重副作用還包括乙肝病毒攜帶者的乙肝感染、過敏反應、神經系統(tǒng)疾病、血液問題、某些包括狼瘡樣綜合征在內的免疫反應、肝臟問題、以及心力衰竭或銀屑病的新發(fā)或加重。不建議同時使用修美樂和阿納白滯素或阿巴西普。接受修美樂治療的患者不應接種活疫苗。

　　修美樂的常見副作用包括注射部位反應(紅、腫、皮疹、瘙癢和淤青)、上呼吸道感染(包括鼻竇感染)、頭疼、皮疹以及惡心。